Sebelum berkarir di dunia politik, Zulhas aktif di organisasi kemasyarakatan Muhammadiyah. Hal itu kemudian membuat dia bergabung dengan Partai Amanat Nasional atau PAN yang didirikan oleh Amien Rais pada awal reformasi. Zulhas memilih PAN karena mengaku memiliki kedekatan emosional dengan Muhammadiyah, organisasi Islam yang identik dengan PAN. Selama menjabat di PAN, Zulhas terpilih mengurus bidang logistik.
Zulhas terpilih menjadi anggota DPR RI pada Pemilu 2004 dengan daerah pemilihan Lampung. Partai berlambang matahari itu kemudian mempercayai Zulhas sebagai Ketua Fraksi Partai Amanat Nasional di DPR RI. Dia pun menjabat sebagai Sekretaris Jenderal PAN untuk periode 2005-2010.
Setelah masa jabatannya sebagai anggota dewan habis, Zulhas ditunjuk oleh Presiden Susilo Bambang Yudhoyono atau SBY sebagai Menteri Kehutanan Periode 2009-2014. Zulhas mengakui terpilihnya dia sebagai Menteri Kehutanan karena andil Ketua Umum PAN saat itu, Hatta Rajasa yang memiliki kedekatan dengan SBY.
Karir politik Zulkifli Hasan sedikit tercoreng setelah namanya terseret kasus korupsi alih fungsi hutan di Riau. Mantan Gubernur Riau, Annas Maamun, yang ditetapkan sebagai tersangka oleh Komisi Pemberantasan Korupsi (KPK) menyatakan "menitipkan" permohonan alih status hutan Riau oleh PT Duta Palma itu kepada Zulhas.
Zulhas pun sempat menjadi saksi dalam persidangan Annas yang digelar pada April 2015. Dia mengaku menandatangani Surat Keputusan Menteri Kehutanan Nomor 673 tahun 2014 soal tata ruang di Provinsi Riau tersebut. Namun dia membantah adanya korupsi dalam pengalihan status hutan itu.
Dia mengaku menandatangani surat keputusan tersebut berdasarkan usulan dari Pemerintah Daerah Proivinsi Riau yang diajukan pada tahun 2009, 2010, 2011, dan 2012. Alasannya menerbitkan Surat Keputusan itu lantaran sudah 20 tahun lebih tata ruang Provinsi Riau tidak kunjung selesai.
Selanjutnya, perpecahan dengan Amien Rais
